米内网 记者思辨

 

2019年8月12日，微芯生物正式在科创板上市，成为我国第一家登陆科创板的原创新药企业。正值微芯生物上市两周年之际，2021年8月12日，“创新力·中国行”一行走访微芯生物，了解微芯的初心与使命，探讨微芯对价值创造的理解及感悟，以及企业竞争力相关实践，为行业分享微芯的视角、理念及经验。

 

 

微芯对创新有独到理解

 

在中国创新药崛起的过程中，涌现出一大批创新药新星企业，这些企业在探寻行业本质的过程中，也形成各自对创新的理解，并支撑企业的创新发展。

 

微芯生物是中国医药创新的拓荒者之一，其创始人鲁先平博士在海外做科学家、在大型跨国药企主管药物开发、海外创业的经历，形成了微芯生物对原始创新的深刻认识，也形成了微芯生物二十年如一日的原始创新基因。

 

对于创新，鲁博士坚定认为只有原始创新才是真正高价值的创新。鲁博士说：“一定要定义什么是创新，创新一定是通过自己科学的努力，发现别人尚未意识到的，然后产生全新作用机制的药物，去满足临床上尚未解决的问题”。

 

鲁博士半开玩笑地举例：“李白是诗仙，一喝酒就能写就脍炙人口的传世诗篇，我们就算喝再多酒可能都写不出李白的神韵，但是，在李白的诗句里头，我们花些功夫，改它几个字，可能不影响李白原诗的精髓，但是，改几个字的诗能叫创新吗？能成为自己的创新新作吗？”

 

创新是为了满足临床需求。对于临床需求，鲁博士也有独到认识。“临床需求有三个标准，以肿瘤疾病为例，第一是让肿瘤患者活得好一点、活得长一点，尤其是在没有药的情况下，这个是重中之重；第二是某种肿瘤国外已经有更好的药物，但国内还没有；第三是病人用不起。”鲁先平博士说，“我们这二十年所做的，就是为了在中国的土地上找到安全、优效的原创新药，二十年前我们提的‘致力于为患者提供价格可承受的治疗药物’的口号到今天都没有变过，这也是为什么今天微芯生物的药没有一个跟跨国企业做的一样，而是通过独立的科学研究发现的、满足患者未满足的需求的原创新药。”

 

关于临床价值，鲁博士认为，临床价值针对的就是临床需求的第一点，只有真正让患者活得更好，活得更长，才能体现出真正有意义的临床价值，才能代表医学的进步。

 

坚持原始创新带来丰硕成果

 

西达本胺是我国与国际同步研发的第一个分子靶向表观遗传领域的项目，是微芯生物原始创新的首个已上市产品。

 

所有的疾病，理论上都可以说是基因调控紊乱造成的，但表观遗传不改变DNA分子结构，只通过添加一些基团，如甲基、乙酰基等，从而改变基因的表达。鲁博士说，微芯生物在二十年前就已经看到这点，并开始围绕表观遗传开展原始创新了。

 

微芯生物已获批上市销售的国家1.1类原创新药西达本胺（商品名“爱谱沙®/Epidaza®”）是通过表观遗传调控机制发挥作用的全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过选择性地抑制表观遗传相关靶点—组蛋白去乙酰化酶（第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型），产生染色质重塑和基因转录调控作用，进而抑制肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡。因此，西达本胺通过表观遗传调控机制发挥抗癌作用，具有广谱抗癌潜质。

 

鲁博士介绍，2009年表观遗传这个领域开始热了，当时《WILEY》期刊（全球历史最悠久、最知名的学术出版商之一）发表了一篇专著叫《关于遗传药物的发现》，2019年出了第二辑，在这本专著的前言中，有这么一段话：“在过去的10年，在这个领域，表观遗传学药物发现突飞猛进，但这过程特别值得激动、关注的，是有一家中国企业，发现了西达本胺，它是第一个选择性的，给临床患者带来临床价值的药物。”鲁博士说他们当时都不知道有这本书，是编辑给他寄去后，才知道有这样的评价。

 

西达本胺乳腺癌适应症获批后，柳叶刀的自然临床肿瘤有两个分别来自哈佛、哥伦比亚大学的肿瘤专家提出，这是从遗传到表观遗传的里程碑。

 

据鲁博士介绍，西达本胺解决的是肿瘤里面的复发、转移、耐药，未来可以成为一个所有肿瘤都可以用的药。鲁博士提到，今年7月初CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》，就专门谈到了应该多开展针对肿瘤复发、转移、耐药的药物。肿瘤之所以会产生复发、转移、耐药，主要原因有几个：第一是肿瘤的发生及发展有很多通路，比如你用EGFR杀了，它可以有其他通路继续生存发展；第二，肿瘤细胞有干细胞样存在，具有重新分化能力，会随着肿瘤面临的环境，不断调整自己，变得越来越聪明；第三，肿瘤容易免疫逃逸，这些是肿瘤生物学的基础特征。

 

鲁博士还分享了美国化学学会的药物化学综述，这本书里的主编基本都是如施贵宝、基因泰克等大公司负责研发的专家，他们每年会从FDA批准的药品中，选择2-3个作为学习案例，西达本胺在当时还没被FDA批准，但西达本胺不仅是首创，而且在淋巴瘤疗效是全球最好的，所以，西达本胺在2017年还未被批准就已经被选为学习的案例，靠的是其对人类的贡献，对科学的贡献。

 

临床价值决定商业价值。西达本胺上市后，在经过几年的市场培育后，2020年即使在新冠疫情的重大影响下，依然取得爆发式增长。米内网数据显示，2020年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端西达本胺市场增速超过70%，销售额超过2.5亿元。

 

微芯生物其他产品也均为原始创新产品。

 

正处于上市申请审核阶段的西格列他钠是全球首个治疗2型糖尿病，并实现糖脂蛋白及能量代谢综合调控的PPAR全激动剂。胰岛素抵抗一直是糖尿病药物研发及临床治疗中的难题，西格列他钠能够平衡且适度激活PPAR三个受体亚型，并在多项探索性临床试验中显示出对2型糖尿病患者血糖和血脂具有综合调控作用，安全性良好。

 

今年，微芯生物完成了首个中美双报项目西奥罗尼，这是一个针对Aurora B/VEGFR/PDGFR/c-Kit/CSF1R靶点的高选择性抑制剂，能同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂和调节肿瘤微环境三通路，发挥综合抗肿瘤作用，具有相对同类机制药物更优异的动物药效活性和良好的安全性。同时，其治疗小细胞肺癌的适应症及卵巢癌的适应症均被CDE纳入“突破性治疗品种”。

 

微芯生物后续管线动力十足，可以持续不断地推出具有独特性的创新药物满足临床需求。CS12192是一个治疗自身免疫性疾病的创新药，目前已完成I期临床试验单次给药的剂量爬坡，后续还储备了包括CS17919、CS24123、CS17938、CS27186等20余个准备进入临床开发的产品。

 

 

高价值产品管线背后的核心技术平台

“原创、安全、优效、中国”是微芯品牌性格的重要内容，也是微芯成立之初就确立的核心理念。微芯生物一直很重视核心技术建设，研发产品所针对的靶点涵盖了HDAC、PPAR、Aurora B/VEGFR/PDGFR/c-Kit/CSF1R、JAK、PD-L1、SHP、P53等，产品类型有小分子化学药也有大分子生物制剂，在问到如何针对众多靶点进行高效创新开发时，鲁先平博士把功劳归于微芯生物的核心技术平台——基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。

 

微芯根据生命科学和新药研发领域的新进展和新技术搭建了“基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”，是国际上最早将化学基因组学技术体系应用于创新药物早期研发阶段中的企业。该核心技术平台整合了分子医学、计算机辅助药物设计、药物化学及组合化学、高通量高内涵药物筛选、基因表达谱芯片（微阵列基因芯片）、生物信息学和化学信息学分析及软件支持等内容，作为原创新药研究的早期预测手段，可有效地降低新药的后期开发风险。

 

微芯还有三个软件，而且跟美国FDA形成交叉授权的，就是利用信息学对大数据进行数据挖掘，从而寻找对应的规律。鲁博士说：“我们寻找的先导化合物，找到的靶点跟已有的药物有什么相似之处、有什么不同之处，再结合计算机辅助设计等等，最后所有的数据汇总，基于全基因组学的表达，去找到他们相互对应的关系（结构与活性，结果与毒性的相互关系），从而进行预判”。

 

据鲁博士介绍，研发过程最有挑战的是对生物学博士的挑战，因为需要生物学博士大量分析数据，对文献的学习回顾，然后做出假设性的判断，靠的是科学家独特的远见，这不是每个企业都能做到的，必须要有非常优秀的科学团队，而以科学假设驱动的探索过程是支持原创研发最核心的基石，这也是微芯原创研发十分重要的部分。

 

正是有“基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”的支撑，微芯创新研发硕果累累，不仅产品按计划持续推进并获批上市，微芯通过核心技术参与的科研项目于2013年获得了国务院颁发的“国家科学技术进步奖一等奖”，累计获得8项国家“重大新药创制”重大科技专项、7项国家高技术研究发展（863）计划、1项国家科技型中小企业技术创新基金、1项中国科学院战略性先导科技专项、1项“国家重点研发计划”重点专项、5项广东省科技计划和17项深圳市科技计划资金资助。

 

 

原始创新促进行业相关政策创新

鲁博士分享了西达本胺上市的故事。西达本胺是中国第一个在临床二期通过开放、单臂临床试验获批上市的品种，这是微芯跟药监局多年沟通合作的结果，这种模式也为后期所有其他企业开了先例。

 

鲁博士说：“2000年的时候，我们就向药监局发出主动交流的倡议，药监局2周内就肯定答复，这是我国创新药企业与CDE历史上第一次主动交流；2009年我们发现西达本胺对T淋巴瘤特别有效，这是当时无药可用的且临床价值巨大的罕见病，无法做随机双盲试验，当时是没有像美国突破性疗法这样的做法，所以再一次主动跟药监局沟通，最后说服他们采用突破性疗法这种模式，最终促进了CDE以患者为中心的评审思维及操作”。

 

关于MAH，鲁博士介绍，在政策出来前批文必须落在生产单位，这样委托企业就只有责任没有任何主动权了，微芯生物在2007年就与国家药监局交流国际MAH相关实践，2018年，微芯生物成为第一批获得MAH资格的药企。

 

关于临床数据自查核查，鲁博士分享了西达本胺的故事。西达本胺T淋巴瘤是按单臂、开放式临床试验，数据的真实性、完整性非常重要。2014年，药监局来电话，由药监局出函，让所有参与单位在一周之内把西达本胺所有有效病例的CRF记录档案全部递交上去，同时，让他们的统计专家、评审员和微芯临床研究队伍各自去分析比较，最后出了报告，真实性没问题，也共同评价了完整性，才进入到审批。2014年获批后，2015年就开始了“722自查核查”，西达本胺的自查核查也为国家临床数据自查核查积累了经验。

 

 

记者随笔

我国当前正从制药大国向制药强国迈进，在此过程中，基于核心技术的创新能力建设，是产业创新竞争力的重要基础。微芯生物二十年如一日坚持原始创新，在培育显著临床价值产品的同时，也不断完善和优化核心技术平台，研发出多个具有全球知识产权保护的创新成果，不仅帮助我国生物医药创新提升竞争力，也为微芯后续稳健发展打下坚实基础。

 

采访中，记者感受到微芯生物团队的纯粹，对更好地治病救人开展原始创新有着强烈的使命感及责任感，这或许跟微芯的企业文化有关。有一句话是每位员工入职时都需要学习的：“药品是一种特殊商品，关系人命，应立足于科学而非政治、宗教和商业利益”。这也让人想起乔治·默克的名言，看来优秀的企业都有类似的价值观。

 

关于创新的定义，当前行业百家争鸣，这在过多的me-too扎堆（比如PD-1）并导致价格战的情况下，尤其凸显原始创新的的意义及价值。无论是怎样的创新，临床价值越来越重要已经成为业内共识，7月初CDE就《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》向社会各界公开征求意见，可能标志着我国生物医药创新进入追求更高要求的发展阶段，体现临床价值的创新也有望体现更大商业价值。

 

正如创新药的开发是九死一生，创新药企业的成长和发展也类似，尤其是在过去我国医药创新环境对创新药企业支持不足的情况下。微芯作为中国医药创新的拓荒者，以拯救健康为己任，推进源自中国的原创新药不断发展，并通过培育核心技术支持创新开发，回报患者及医疗界，回报祖国，回报员工，回报投资者，尽到社会责任。这些发展逻辑及经验，也为我国医药创新以及其他领域的创新，提供了非常有意义的借鉴及启发。